Larry Gopnik, professeur de physique dans une petite université du Midwest, vient d'apprendre que sa femme Judith allait le quitter. Elle est tombée amoureuse d'une de ses connaissances, le pontifiant Sy Ableman. Ses repères basculent : ses enfants ne semblent pas se soucier de lui et ses collègues de l'Université ne lui portent qu'une estime mitigée. Il se rapproche alors de la religion pour chercher un sens à la vie.