Fraîchement séparée de son richissime époux, Meg Altman s'installe, avec sa fille, Sarah, qui souffre de diabète, dans une immense maison du très huppé Upper West Side de Manhattan, qui recèle une « panic room », pièce vouée à la protection et au refuge des habitants en cas d'agression. Le soir même de l'emménagement, trois individus s'introduisent dans la maison.