Depuis la mort de son épouse, Frank se laisse aller. Au grand dame de sa fille Shane. Outre son emploi de gardien de zoo, son univers s'est réduit aux beuveries avec son ami Bob et à ses orgies de nourritures industrielles grasses et sucrées. Jusqu'au jour où l'ingestion d'un ½uf pourri va provoquer un cataclysme dans son organisme. Osmosis Jones, un globule blanc maladroit va s'associer à la gélule Drix pour tenter de combattre Thrax, un virus mortel qui se cache dans la grande ville que constitue le corps de Frank.